Противоопухолевое действие грибов.

ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ ДЕЙСТВИЕ БАЗИДИАЛЬНЫХ ГРИБОВ.

Одни из первых научных публикаций по соединениям грибов, оказывающих лекарственное действие, появились в 1968-1969 годах и содержали результаты исследований по  противораковой активности водных экстрактов, полученных из  плодовых тел дереворазрушающих грибов Ganoderma lucidum(Рейши),  Lentinula edodes(Шитаке), Inonotus obliquus(чага) и др.отношении раковых  опухолей, привитых животным, таких как Саркома-180 (Ikekawa et al., 1968, 1969). Этими соединениями оказались полисахариды  (гликаны) – высокомолекулярные соединения из класса  углеводов (Стейси, Барнер, 1965; Кочетков и др., 1967). Они  состоят из остатков моносахаридов, связанных гликозидными  связями. Гомополисахариды построены из остатков только  одного моносахарида (например, глюканы, маннаны),  гетерополисахариды – из остатков двух и более различных  моносахаридов (например, арабино-галактаны, глюкуроноксиланы). Полисахариды обычно являются смесями  компонентов, различающихся степенью полимеризации.  Химическая классификация основана на строении составляющих  их моносахаридов – гексоз, пентоз, аминосахаров,  дезоксисахаров, уроновых кислот. Многие полисахариды носят  давно уже укоренившиеся названия: целлюлоза, крахмал, хитин и  др. Иногда название полисахарида связано с источником его  выделения: нигеран из гриба Aspergillus niger Tiegh., лентинан из  гриба Lentinula edodes и др.

комментарий редакции сайта

"Базидиомицет Lentinus edodes является продуцентом полисахарида лентинана, являющегося очень ценным в связи со своей уникальной противоопухолевой активностью, не имеющей аналогов в растительном мире. Также из него выделяют грибные фитонциды, обладающие противовирусной активностью как в отношении самых безобидных вирусов (риновирусов), так и против вируса СПИДа. Открытие полисахарида лентинана, который дает толчок к выработке в организме перфорина — фермента, ответственного за уничтожение постоянно образующихся в организме раковых клеток, — обозначило новые возможности для развития «естественной иммунотерапии» в коррекции онкологических заболеваний." На основе https://biomolecula.ru/articles/nedootsenennyi-potentsial-gribov

Первые лекарственные препараты против опухолей,  полученные из грибов, были полисахаридами: крестин – из  биомассы Trametes versicolor, лентинан – из плодовых тел  Lentinula edodes, шизофеллан – из культуральной жидкости  Schizophyllum commune Fr. (Wasser, 2002). Высшие базидиальные  грибы, по мнению многих ученых, представляют неиссякаемый источник противораковых и иммуностимулирующих  полисахаридов. Водные экстракты из плодовых тел и мицелия  Ganoderma lucidum, а также выделенные их них полисахариды и  комплексы с белками, оказывали ингибирующее действие на рост  Саркомы-180 у мышей при внутрибрюшинном введении  препарата. При использовании полисахаридов из плодовых тел в  концентрациях 5, 10 и 20 мг/кг отмечалось торможение роста  опухоли на 42, 80 и 98,5 % соответственно (Miyazuki, Nishijuma,  1981). Полисахариды из мицелия G. lucidum тормозили рост  опухоли на 37,8-78,1 %, а экзополисахариды, полученные из  культуральной жидкости, в дозе 10 мг/кг тормозили рост опухоли  на 96,8 % (Hu, Lin, 1999). Водный экстракт и полисахариды из  мицелия G. lucidum увеличивали продолжительность жизни  мышей с имплантированной карциномой и асцитной Т-лимфомой  и одновременно повышали противоопухолевое действие  цитотоксических препаратов (Краснопольская и др., 2003).

Большинство грибов содержат биологически активные  полисахариды в плодовых телах, культуральном мицелии,  культуральной жидкости. Они представляют неограниченный  источник полисахаридов с антиопухолевыми и  иммуностимулирующими свойствами. В обзоре Вассера С. П.  (Wasser, 2002) приводятся данные относительно грибных  полисахаридов из более чем 600 видов базидиальных грибов,  относящихся к 182 родам из 7 таксонов базидиальных грибов.  Большинство полисахаридов грибов имеют уникальные  структуры. Различные штаммы одного вида гриба могут  продуцировать полисахариды с различными свойствами.  Например, протеоглюкан крестин был получен в Японии из  штамма Trametes versicolor CM 101, а полисахаридпептид (PSP)  был получен в Китае на основе штамма Cov-1 того же вида. Оба  препарата имеют одинаковые компоненты полисахарида, но  связанные с различными молекулами белка (Wasser, 2002).

Исследования на противоопухолевую активность высших  грибов, выделенных в культуру из Западной Сибири,  свидетельствуют о возможности выделения новых эффективных продуцентов противоопухолевых соединений (Теплякова и др.,  2011; Трошкова и др., 2013, 2014).

Полисахариды и их комплексы с белками рассматривают как  новый тип противоопухолевых соединений. В отличие от средств  химиотерапии, эти вещества не токсичны, а их действие, по  мнению ученых, основано на повышении иммунитета (Wasser,  Weis, 1999; Moradali et al., 2007; Synytsya et al., 2009).

Грибные  полисахариды присутствуют в составе клеточных стенок грибов.  Компоненты клеточной стенки можно разделить на 2 группы: I – структурные компоненты; II – соединения, заполняющие пространство между  структурными компонентами (Феофилова, 2002). Первые представлены полисахаридами, включающими  полиаминосахариды (хитин и хитозан), и глюканами, имеющими  β-(1→3), β-(1→4) и β-(1→6) связи. Вторые называются  маннопротеинами, ксиломаннопротеинами и α-(1→3) глюканами.  Разделение биополимеров клеточной стенки грибов  основываются на их растворимости в щелочных растворах. Структурные полисахариды контролируют процесс  морфогенеза, осморегуляцию и гидрофобность клетки, ее  фототропизм и биосинтез некоторых фосфолипидов (Cabib et al.,  1988). Эта группа полисахаридов вызывает большой  практический интерес, что связано с присутствием таких свойств,  как отсутствие токсичности, способность к  комплексообразованию, биосовместимость и биоразлагаемость. Исследования, касающиеся связи структуры и функции  глюканов, свидетельствуют о важной роли структуры в  биологическом действии, оказываемом на организм.

Химическая  обработка полисахаридов, приводящая к изменению вторичной  структуры, изменяет и биологическую активность. В проявлении  активности определенное значение имеет молекулярная масса  полисахаридов. Анализ иммунотропных свойств глюканов,  приведенный в обзорах (Беседнова и др., 2000; Villares et al.,  2012) показывает, что, хотя тонкие механизмы взаимодействия  1→3-β-D глюканов с рецепторами клеток иммунной системы еще  далеки от полного понимания, очевидно, что эти биополимеры являются первичными индукторами защитных механизмов  (химических и иммунологических) организма. Полисахаридные  препараты, полученные из Ganoderma lucidum, Tremella  fuciformis, Grifola frondosa и многих других известных  лекарственных видов высших грибов, повышают активность  лейкоцитов и стимулируют продукцию цитокинов IL-1, IL-6,  макрофагов, Т-лимфоцитов и других звеньев защитной системы  организма животных и человека, демонстрируя активность  против ряда вирусов (Соломко, 2011).

Для получения полисахаридов из базидиальных грибов  важное значение имеет подбор сред и условий глубинного  культивирования. Такие исследования активно проводятся в  Институте микробиологии НАН Беларуси (г. Минск). На ряде  лекарственных грибов (Ganoderma lucidum, Lentinula edodes)  было показано, что полисахариды глубинного мицелия и  культуральной жидкости влияли на фагоцитарную активность  нейтрофилов крови человека по отношению к Staphylococcus aureus (Смирнов и др., 2006). Данным исследованиям  предшествовала большая работа по подбору наиболее  продуктивных штаммов грибов, способных синтезировать до 8 г/л экзополисахаридов, условий культивирования,  установлению первичной структуры полисахаридов (Бабицкая,  Щерба, 1997).

На примере ряда дереворазрушающих  базидиомицетов было установлено, что полисахариды состоят из  глюкозы, галактозы и маннозы. Максимальный выход биомассы,  как и экзополисахаридов, наблюдался на среде с целлобиозой.  Объяснение этому факту авторы видят в том, что в естественных  условиях для грибов-ксилотрофов Coriolus hirsutus (Wulfen) Pat.  (= Trametes hirsuta (Wulfen) Lloyd), Pleurotus ostreatus и др.  основным питательным субстратом является целлюлоза,  ферментативно расщепляемая до целлобиозы, т.е. культуры  имеют природную адаптацию к данному источнику углерода.  Позднее было показано, что экзо- и эндополисахариды  исследованных грибов близки β-(1→3)-D-глюканам плодовых тел  (Щерба, Бабицкая, 2008). В другом исследовании, также с  дереворазрушающими грибами Lentinula edodes, Trametes versicolor, Ganoderma lucidum, было установлено, что  экзополисахариды из культуральной жидкости содержат, кроме  глюкозы, значительное количество белка, количество которого  после обработки культуральной жидкости трихлоруксусной  кислотой не изменялось. Это позволило отнести  экзополисахариды к гликопротеинам, что подтвердили и  полученные их ИК-спектры. Было также показано, что  внеклеточные полисахариды стимулировали развитие  гуморального иммунного ответа, индуцированного эритроцитами  барана (Чхенкели и др., 2006; Чхенкели, 2006).

На примере гриба Ganoderma applanatum было показано, что  на выход эндо- и экзополисахаридов в глубинной культуре  наибольшее влияние оказывают температура, время  культивирования, концентрация углерода и соотношение  углерода и азота. Высокий выход эндополисахаридов наблюдали  при температуре 25 °С, концентрации углерода – 60 г/л, времени  культивирования – 8-12 суток. Для эндополисахаридов  необходима более низкая температура (10-15 °С), низкий уровень  соотношения углерода к азоту и 10 дней ферментации (Lee, 2007). Известно, что G. applanatum в природе аккумулирует  больше эндополисахаридов в плодовых телах при низких  температурах. Из плодовых тел трутовика серно-желтого (Laetiporus sulphureus), полученных на природной плантации, выделены  водорастворимые эндополисахариды, в составе которых  обнаружены глюканы, галактаны и гликопротеины.  Доминирующим полисахаридом был Латипоран А с  молекулярной массой 50 kDa. Авторами установлено, что он  представляет собой β-1,3-глюкан, содержащий в положении С-6  остатки маннозы, галактозы, фукозы, ксилозы и рамнозы. Общее  содержание полисахаридов составляло 3,67 % (Оленников и др.,  2009). 

Установлено, что Латипоран А, выделенный из плодовых  тел L. sulphureus, является разветвленным  галактоманноглюканом и обладает антиоксидантным действием.  Из плодовых тел этого же гриба были выделены  щелочерастворимые полисахариды после удаления липидов, спирто- и водорастворимых компонентов экстракцией 5 % КОН  при 4 °С (Оленников и др., 2009). Полученный полисахарид был  линейным β-1,3-глюканом, названный авторами Латиглюкан I.  Подобные линейные полисахариды редко встречаются в грибах,  они больше характерны для бактерий и водорослей.  У базидиальных грибов β-гомоглюканы являются, в основном,  разветвленными и содержат в основной цепи у атома С-6  глюкозы ответвления разной длины (лентинан, шизофилан,  склероглюкан и др.). Выход такого полисахарида составлял от  массы плодовых тел 41,5 %, что указывает на то, что гриб L. sulphureus, по мнению авторов, может быть источником  получения противоопухолевых лекарственных препаратов.

Изучение чаги Inonotus obliquus показало, что компоненты  чаги повышают защитные реакции организма, активизируют  обмен веществ в мозговой ткани, действуют  противовоспалительно при внутреннем и местном применении,  задерживают рост опухолей или полностью их излечивают  (Мартынова, 1959; Kahlos et al., 1987; Burczyk et al., 1996).  Дальнейшие исследования позволили выделить четыре  компонента чаги: инотодиол, ланостерол, 3 гамма-гидрокси- ланоста-8,24-диен-21-кислоту и маннитол, которые подавляют  рост опухолевых клеток, причем инотодиол имеет высокую  активность превращать колонии клеток, устойчивых к  доксорубицину, в устойчивые к гепатиту G2. Было впервые  показано, что инотодиол может ингибировать устойчивость  колоний раковых клеток к лекарственным препаратам (MDR resistance) (Jiang et al., 2007). Меланиновый комплекс чаги  проявляет антиоксидантную и генопротекторную активность  (Babitskaya et al., 2002). Отмечена высокая антиоксидантная  активность водной вытяжки чаги (Сысоева и др., 2004).